제미나이 생성 알츠하이머병 위험을 크게 높이는 대표적 유전자로 꼽히는 APOE ε4가 치매 진단 이전부터 전신과 뇌의 면역체계에 영향을 미칠 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 뇌에 아밀로이드나 타우 같은 병리 단백질이 쌓이기도 전에 이미 몸속 면역 반응이 과도하게 활성화된다는 것이다. ◆ 혈장·뇌척수액·뇌조직 분석...APOE4 보유자, 염증성 면역 반응↑ 호주 시드니대와 미국 캔자스대 등 공동연구팀은 '글로벌 신경퇴행성 단백체 컨소시엄(Global Neurodegeneration Proteomics Consortium·GNPC)' 등의 자료를 활용해 APOE ε4 보유 여부에 따른 면역 관련 단백질 변화를 비교 분석했다. 이번 연구에는 혈장 단백질(9,028명)과 뇌척수액(1,099명), 사후 뇌 조직(전두엽 720명, 측두엽 105명)의 단백질체 자료가 활용됐다. GNPC 자료에서는 인지기능에 문제가 없는 대조군 6,672명과 알츠하이머병 환자 3,455명이 포함됐다. 이 가운데 APOE ε4 비보유자가 6,107명, ε4 대립유전자를 1개 이상 가진 사람은 4,767명이었다. 연구팀은 단백체 분석 기술을 이용해 혈장과 뇌척수액에서 각각 약 6,340개의 단백질을 조사했다. 분석 결과, APOE ε4와 관련된 단백질은 혈장에서 9개, 뇌척수액에서는 51개가 확인됐다. 이 단백질들을 이용한 머신러닝 분류 모델은 ε4 보유자와 비보유자를 높은 판별력(AUC 0.9 이상)으로 구분해 냈다. 특히 이 단백질들은 대부분 염증 관련 면역 경로에 관여하는 것으로 분석됐다. ε4 대립유전자를 2개 보유한 동형접합자는 1개만 가진 이형접합자보다 염증 반응이 더 강하게 나타났다. 다만 알츠하이머병 진단 여부와는 유의하게 연관되지 않았다. APOE ε4 보유자만 따로 비교해도 환자군과 인지 정상군 사이에 관련 단백질 차이는 거의 없었다 모바일 온라인 손오공 릴게임 . 연구팀은 이번에 관찰된 면역 교란이 알츠하이머병이 진행된 뒤 나타난 결과라기보다, APOE ε4 유전자형과 밀접하게 연관된 선천적 특징일 가능성이 크다고 해석했다. ◆ 뇌 조직서는 방향성 갈려...전두엽 '면역 활성화', 측두엽 '억제' 연구팀은 이러한 면역 이상이 뇌 조직에서도 나타나는지를 확인하기 위해 알츠하이머병으로 사망한 기증자의 전두엽과 측두엽을 추가로 분석했다. 그 결과 전두엽에서는 APOE ε4 관련 단백질 85개, 측두엽에서는 56개가 확인됐다. 두 부위에서 공통으로 나타난 단백질은 2개에 불과했다. 같은 유전자라도 뇌 부위마다 서로 다른 방식으로 영향을 준다는 뜻이다. 전두엽에서는 면역 관련 단백질들이 대체로 증가해 활성화된 양상을 보였다. 반면 측두엽에서 같은 경로에 관여하는 단백질들은 오히려 감소했다. 연구팀은 이를 면역 반응이 억제되거나 기능이 떨어진 상태, 또는 면역세포 자체가 줄어든 상태일 수 있다고 해석했다. 면역 관련 경로 분석을 통해 혈장과 뇌척수액에서 공통으로 확인된 APOE ε4 관련 단백질은 총 6개였다. 이들 단백질은 바이러스 관련 면역 과정과 염증성 사이토카인 신호 전달 경로에 집중적으로 관여했다. 혈장에서는 T세포와 자연살해세포 등 면역세포 관련 신호가 뚜렷했다. 뇌척수액에서도 비슷한 면역 경로가 확인됐다. 뇌 조직에서는 미세아교세포와 혈관 내피세포, 백질에서 APOE ε4 관련 단백질이 주로 발견됐다. ◆ 미니 뇌 실험서 확인...독성 단백질 쌓이기 전 '면역 이상' 먼저 연구팀은 APOE ε4가 알츠하이머병 병리보다 먼저 면역체계에 영향을 주는지 확인하기 위해 환자 유래 유도만능줄기세포(iPSC)로 '대뇌 오가노이드(미니 뇌)'를 제작했다. 10원 야마토게임 APOE4 보유자와 비보유자의 피부세포에서 각각 줄기세포를 만들고, 이를 배양해 사람 뇌와 유사한 구조를 갖춘 오가노이드를 만든 뒤 단백질과 면역 반응의 변화를 비교했다. 배양 4주째에는 두 집단 모두 아밀로이드나 타우 같은 알츠하이머병 관련 병리가 거의 보이지 않았다. 하지만 단백질 구성에서는 이미 차이가 있었다. 전체 1만 828개의 단백질을 분석한 결과, APOE ε4 오가노이드에서 비보유자와 다른 단백질이 642개로 확인됐다. 이때 변화는 주로 면역 관련 경로에 집중됐다. 배양 8주째에는 상황이 달라졌다. APOE ε4 오가노이드에서 타우(p-tau217)와 아밀로이드 베타(Aβ)가 유의하게 축적됐다. 단백질 차이도 2,655개로 크게 늘었다. 알츠하이머병 관련 경로 역시 이 시.부터 두드러졌다. 면역 반응의 양상도 시간이 지나면서 달라졌다. 4주째에는 미세아교세포가 외부 물질이나 감염 신호를 감지하는 선천명역 반응이 주로 나타났다. 반면 8주째에는 만성적인 선천면역 활성과 식작용(손상된 세포나 물질을 포식해 제거하는 과정), 적응면역 반응 등이 강화됐다. 초기의 경계 단계에서 벗어나 병리 진행과 함께 면역 반응이 활성화되는 양상으로 전환된 것이다. 연구팀은 이러한 변화가 알츠하이머병에서 관찰되는 '질병 연관 미세아교세포(Disease-associated Microglia·DAM)' 상태와 일치한다고 설명했다. DAM은 병리 단백질이 쌓인 부위를 감지하고 제거하려는 미세아교세포의 방어적 반응이지만, 과도하게 지속되면 오히려 신경세포에 해로운 염증 물질을 분비해 조직 손상을 키우는 특징이 있다. ◆ 경증 환자, 12주간 케톤식 먹었더니...면역기능 신호 일부 회복 연구팀은 이 면역 이상을 완화할 수 있는지 확인하기 위해 경증 알츠하이머병 환자 15명(APOE4 보유자 9명, 비보유자 6명)을 대상으로 12주간 진행한 케토제닉 식단(KETOGENIC DIET) 임상시험 자료도 분석했다 모바일손오공릴게임 . 국내에서는 저탄고지(저탄수화물·고지방) 다이어트로 알려진 이 식단은 밥이나 빵 등 탄수화물 섭취를 낮추고 지방과 단백질 비중을 올려, 몸이 '케톤체(ketone bodies)'라는 대체 에너지원을 쓰도록 유도하는 방식이다. 식단 중재 후 혈장 단백질을 재측정한 결과, 비보유자에게는 별다른 변화가 없었으나 APOE4 보유자는 264개 단백질이 유의하게 변화했다. 감소한 단백질은 만성 염증 신호와 깊이 연관된 반면, 증가한 단백질은 병원체를 인식하고 처리하는 면역 감시 기능과 관련됐다. 특히 조절 T세포와 자연살해세포 등에서도 만성 염증을 줄이고 면역 기능을 조절하는 상태로 전환됐다. 연구팀은 기존 치료제 개발이 아밀로이드와 타우 제거에 집중했지만 효과는 제한적이었다고 짚었다. 면역 이상은 병리보다 선행하고 식단으로 일부 교정 가능하다는 .에서 해법이 될 수 있다는 게 연구팀의 판단이다. 치매 위험이 높은 APOE ε4 보유자에게는 조기 면역 중재가 진행을 늦추는 열쇠가 될 수 있다는 것이다. 다만 미니 뇌 실험은 기증자 2명의 세포에만 의존했고, 대조군 유전형이 가장 흔한 ε3/ε3이 아닌 ε3/ε2였다는 。은 한계로 지적됐다. 케토제닉 식단 임상 역시 15명 규모의 파일럿 연구 수준이며, 단면 분석으로 시간에 따른 변화를 직접 추적하지는 못했다. 이번 연구 결과는 지난달 31일(현지 시간) 미국 알츠하이머협회가 발행하는 국제학술지 '알츠하이머와 치매(Alzheimer's & Dementia)'에 온라인으로 실렸다. Source Shvetcov A, Thomson S, Graham ME, et al. Cross-tissue immune profiling of APOE ε4 reveals early dysregulation in Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 2026 연구팀은 이